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Previsione epigenetica della risposta al trattamento anti-PD-1 nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule

Il trattamento anti-PD-1 per il carcinoma polmonare avanzato non-a-piccole cellule ( NSCLC ) ha migliorato la sopravvivenza dei pazienti.
Tuttavia, una percentuale sostanziale di pazienti non risponde a questo trattamento.

È stato esaminato l'uso di profili di metilazione del DNA per determinare l'efficacia del trattamento anti-PD-1 in pazienti con tumore NSCLC in stadio IV.

In uno studio multicentrico, sono stati arruolati pazienti adulti da 15 ospedali in Francia, Spagna e Italia che presentavano un tumore NSCLC in stadio IV istologicamente provato, ed erano stati esposti al blocco di PD-1 durante il corso della malattia.
La struttura dello studio comprendeva una coorte di scoperta per valutare la correlazione tra caratteristiche epigenetiche e beneficio clinico con il blocco PD-1 e due coorti di convalida per valutare la validità delle ipotesi.

Per prima cosa è stato stabilito un profilo epigenomico basato su un microarray di firma di metilazione del DNA ( EPIMMUNE ) in un set di campioni tumorali prelevati da pazienti trattati con Nivolumab ( Opdivo ) o Pembrolizumab ( Keytruda ).
La firma di EPIMMUNE è stata convalidata in un gruppo indipendente di pazienti. Un marcatore di metilazione del DNA derivato è stato convalidato mediante un saggio di metilazione singola in una coorte di convalida dei pazienti.

I principali esiti dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) ed è stata stimata la sopravvivenza libera da progressione e globale; sono state identificate le variabili indipendentemente associate alla sopravvivenza libera da progressione e globale.

Tra il 2014 e il 2017, sono stati ottenuti campioni da 142 pazienti: 34 nella coorte di scoperta, 47 nella coorte di convalida EPIMMUNE e 61 nella coorte di marcatori di metilazione derivata ( FOXP1 ).

La firma di EPIMMUNE nei pazienti con tumore NSCLC in stadio IV trattati con agenti anti-PD-1 è stata associata a una sopravvivenza libera da progressione migliore ( hazard ratio, HR=0.010, P=0.0067 ) e una sopravvivenza globale migliore ( 0.080, P=0.0012 ).

La firma positiva a EPIMMUNE non è risultata associata all'espressione di PD-L1, alla presenza di cellule CD8+ o al carico mutazionale.
I tumori EPIMMUNE-negativi erano arricchiti in macrofagi e neutrofili associati al tumore, fibroblasti associati al cancro e cellule endoteliali senescenti.
La firma positiva a EPIMMUNE è stata associata a una migliore sopravvivenza libera da progressione nella coorte di convalida EPIMMUNE ( 0.330, P=0.0064 ).

Lo stato non-metilato di FOXP1 è risultato associato a una migliore sopravvivenza libera da progressione ( 0.415, P=0.0063 ) e sopravvivenza globale ( 0.409, P=0.0094 ) nella coorte di validazione FOXP1.
La firma di EPIMMUNE e FOXP1 non-metilato non sono stati associati a beneficio clinico nei tumori polmonari che non avevano ricevuto l'immunoterapia.

Lo studio ha mostrato che il profilo epigenetico dei tumori del polmone non-a-piccole cellule indica quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare dei trattamenti con Nivolumab o Pembrolizumab.
Lo stato di metilazione di FOXP1 potrebbe essere associato a biomarcatori predittivi, come la colorazione di PD-L1 e il carico mutazionale, per selezionare meglio i pazienti che presenteranno un beneficio clinico con il blocco PD-1, e il suo valore predittivo dovrebbe essere valutato in studi prospettici. ( Xagena2018 )

Duruisseaux M et al, Lancet Respir Med 2018; 6: 771-781

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